昨日，顶尖学术期刊《科学》在线发表了一篇引起诸多海外媒体关注的论文。来自加州大学旧金山分校（UCSF）的一支团队证实，他们能够使用先进的CRISPR系统，成功让小鼠瘦身。更关键的是，这种CRISPR系统无需对基因组进行剪切，大大提升了其应用的安全性。

我们知道，CRISPR系统经常被用于基因编辑。难道肥胖还和基因有关吗？还真有！研究人员们指出，有两条基因对人类的食欲有重要的调节作用，它们分别是SIM1和MC4R，都在中枢神经系统中表达。

　　在正常人的体内，突变偶有发生。通常情况下，当一条基因出现突变，丧失活性时，另一个具有活性的基因拷贝，依旧可以正常工作，维持人体的生理功能不受影响。但当一条SIM1或MC4R基因丧失功能时，即便另一个基因拷贝依旧具有活性，依然会引起严重的后果。这是因为剩下那一条基因所产生的蛋白量，不足以弥补突变基因带来的短缺。在生物学上，这一现象也被称为单倍剂量不足（haploinsufficiency）。于是，人们开始控制不了自己的食欲，拼命大吃大喝，肥胖也随之而来，造成健康隐患。

管不住嘴，可能要怪基因……（图片来源：Pixabay）管不住嘴，可能要怪基因……（图片来源：Pixabay）
面对这一现象，科学家们提出了一个简单的解决方案。这些肥胖患者之所以控制不了食欲，不就是因为SIM1或MC4R的表达产物不足么？如果我们能提高这些基因的表达剂量，不就能重新控制食欲了吗？

　　利用CRISPR系统，UCSF的科学家们做到了。首先，他们开发了一种叫做CRISPRa的新技术，在CRISPR后面的a代表“激活”的意思。与常规所见到的CRISPR技术不同，这种新开发的技术不会对基因组进行剪切。相反，它能寻找到特定的基因，并增强它的表达。按设想，只要能激活正常的SIM1或MC4R基因，就有望让肥胖小鼠减肥。

CRISPRa有望增强特定基因的表达（图片来源：参考资料[1]）CRISPRa有望增强特定基因的表达（图片来源：参考资料[1]）
在小鼠实验中，这一设想得到了证实。在一半SIM1基因或MC4R基因丧失功能的小鼠模型中，科学家们使用了这款CRISPRa系统，想要提高正常SIM1或MC4R基因的活性。可喜的是，测试组的小鼠，其体内的SIM1或MC4R蛋白果然恢复到了野生型对照组的正常水平。更关键的是，这些蛋白水平的恢复，的确能起到控制食欲，预防肥胖的效果。

和肥胖小鼠（左）相比，接受了CRISPRa的小鼠（中），看起来和野生型（右）差不多（图片来源：参考资料[1]）和肥胖小鼠（左）相比，接受了CRISPRa的小鼠（中），看起来和野生型（右）差不多（图片来源：参考资料[1]）
“这些结果非常显著！缺乏一条SIM1基因的小鼠在4周大的时候接受了CRISPRa的注射，随后就能保持普通小鼠一样的体型，”本研究的第一作者Navneet Matharu博士说道：“相反，没有接受CRISPRa注射的小鼠管不住自己的嘴巴，在6周大的时候就开始变胖。到了10周大时，它们即便吃的是普通食物，也出现了严重的肥胖。”

　　数据分析表明，相比对照组，CRISPRa能减少肥胖小鼠30%-40%的体重！而且研究人员们观察了长达10个月的时间，发现只需一次CRISPRa治疗，就能起到长效的体重控制效果。

　　研究人员们指出，他们的结果具有非常重要的意义。首先，这种技术能够用于其他疾病。据估计，有600多条基因会出现“单倍剂量不足”的现象，带来疾病。而CRISPRa有望给罹患这些疾病的患者带来转机。其次，虽然CRISPR系统有潜在的脱靶作用，但只要不切开基因组，就不会对基因组带来永久性的改变。第三，本研究表明CRISPRa可以针对启动子或增强子区域，而不直接针对基因本身。因此，它有望将作用局限于特定的组织，从而进一步减小风险。

本研究的通讯作者Nadav Ahituv教授（图片来源：UCSF）本研究的通讯作者Nadav Ahituv教授（图片来源：UCSF）
“尽管这项研究关注肥胖，我们相信这一系统能被用于任何一种缺乏单基因拷贝导致的疾病，”本研究的通讯作者Nadav Ahituv教授说道：“我们的结果对多种疾病具有巨大的治疗潜力，我们能带来（治疗上的）收益，而不用对基因组进行任何编辑。”

　　参考资料：

　　[1] Navneet Matharu et al。， （2018）， CRISPR-mediated activation of a promoter or enhancer rescues obesity caused by haploinsufficiency， Science， DOI： 10.1126/science.aau0629

　　[2] CRISPR joins battle of the bulge， fights obesity without edits to genome， Retrieved December 14， 2018， from https：//www.eurekalert.org/pub_releases/2018-12/uoc--cjb121118.php